2017年执业药师考试药物分析复习要点第十九章药物制剂分析

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　　第十九章 药物制剂分析

　　掌握片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂和软膏剂的一般检查项目和特殊检查项目;制剂含量测定结果的表示方法和计算方法。

　　熟悉常用附加剂对含量测定的干扰和排除方法。了解复方制剂的分析。

　　特点：

　　制剂除含主药外，还含有赋形剂、稀释剂和附加剂(包括稳定剂、抗氧剂、防腐剂和着色剂等)，这些附加成分的存在，常常会影响主药的测定，致使制剂分析复杂化。

　　制剂通常是符合药物规定要求的各种原料，按照一定的生产工艺制备而成的。因此，在制剂分析中对所有原料所做过的检查项目，不必重复。制剂中如需进行杂质检查，主要来源于制剂中原料药物的化学变化和制剂的制备过程。

　　制剂检查除对某些不稳定的药物制剂需增加必要的检查项目外，一般对小剂量片剂(或胶囊)等需检查均匀度;对具有某种物理特性的片剂(或胶囊)需检查溶出度;对某些特殊制剂(缓释、控释剂肠溶制剂)需检查释放度等等，以保证药物的有效、合理及安全。

　　制剂与原料药含量测定方法相比，专属性和灵敏度要求更高。(考虑性质、含量以及赋形剂、附加剂的影响;同时考虑复方制剂中其他成分的影响)。计算按标示量计算的百分含量表示，而不采用原料药的百分含量的表示方法。

　　第一节 片剂的分析

　　一、常规检查项目

　　1.重量差异的检查 指按规定称量方法测得每片的重量与平均片重之间的差异程度。

　　(1)重量差异限度

　　平均片重 重量差异限度

　　0.30g以下 ±7.5%

　　0.3g以上(含0.3g) ±5%

　　(2)检查法：取药片20片，精密称定总重量，求平均片重X后，再分别精密测定各片的重量。每片重量和平均片重相比较，超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有一片超出限度的一倍。

　　糖衣片与肠溶片应在包衣前检查片芯的重量差异，符合规定后方可包衣。包衣后不再检查重量差异。

　　(3)注意事项：避免吸湿和污染。凡规定检查含量均匀度的片剂不再进行重量差异的检查。

　　2.崩解时限的检查：指固体制剂在规定的介质中，以规定的检查方法进行检测，崩解溶散至小于2.0mm碎粒(或溶化、软化)所需的时间限度。

　　(1)检查装置：升降崩解仪

　　(2)检查方法：片剂应在15分钟内崩解。

　　肠溶衣片先在盐酸溶液中检查不得有崩解或软化现象，再在pH6.8磷酸缓冲液中检查崩解时间。

　　泡腾片加水应有气泡放出，在5分钟内崩解、溶解或分散，无聚集颗粒剩留。

　　(3)注意事项：凡规定检查溶出度、释放度或融变时限的制剂，不再进行崩解时限检查。

　　二、片剂含量均匀度和溶出度的检查

　　1.含量均匀度

　　系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等制剂每片(个)含量偏离标示量的程度。当片剂含量较低如仅含几毫克、零点几毫克，药物在颗粒中均匀度较难控制时，需检查此项目。凡检查此项不再检查装量差异。

　　含量均匀度检查方法：除另有规定外，取供试品10片(个)，按照各药品项下规定的方法，分别测定每片(个)以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量预均值之差的绝对值A(A=|100-X|);如A+1.80S≤15.0，则供试品的含量均匀度符合规定;若A+S>15.0，则不符合规定;若A+1.80S>15.0，且A+S<15.0，则应另取20片(个)进行复试，根据初试结果计算30片(个)的均值X、标准差S和标示量与均值之差的绝对值A;如A+1.45S≤15.0，则供试品的含量均匀度符合规定;若A+1.45S>15.0，则不符合规定。

　　若该药品项下规定含量均匀度的限度为±20%或其他百分数，应将上述各式判断式中的15.0改为20.0或其他相应值，但各判断式中的系数不变。

　　2.溶出度检查

　　溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。检查此项不检查崩解时限。评介药物制剂质量的一个内在指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法。溶解度小于0.1%~1%的药物，在体内一般均受溶解速度的影响。因而片剂的溶出度主要用于难溶性药物的测定。

　　(1)测定方法：药典采用转篮法、浆法和小杯法。

　　(2)判断标准

　　6片中每片溶出量按标示量计算不得低于规定限度Q;除另有规定外Q为标示量的70%。

　　6片中1～2片低于规定限度但不低于Q-10%，平均溶出度不低于规定限度时，判为符合规定。

　　6片中1片低于Q-10%，另取6片复试;初、复试的12片中1～2片低于Q-10%，平均溶出度不低于规定限度时，判为符合规定。

　　三、附加剂对测定的干扰及排除

　　1.糖类

　　淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，经水解后均生成葡萄糖，具有还原性。因此，在选用氧化还原法测定某一药物时，要考虑到它的影响。应避免使用氧化性强的滴定剂。

　　如硫酸亚铁原料药采用高锰酸钾法测定含量;硫酸亚铁片剂含糖类附加剂，改用铈量法进行测定，避免附加剂干扰。

　　2.硬脂酸镁的干扰作用

　　Mg2+ 在pH10溶液中与EDTA形成稳定配合物，干扰配位滴定。用合适的掩蔽剂排除，如酒石酸;或选用合适指示剂。

　　硬脂酸根离子在冰醋酸溶剂中碱性增强，干扰非水滴定。量小对结果影响不大，可直接测定;主药量小，硬脂酸镁含量大时，使滴定结果偏高。可采用提取分离法，如硫酸奎宁片;加入无水草酸的醋酐溶液法，使生成难溶性的草酸镁和硬酯酸;或换用其他方法测定，如盐酸吗啡、盐酸氯丙嗪片剂换用紫外分光光度法。

　　片剂中苯甲酸盐、羧甲基纤维素钠及聚乙烯吡咯烷酮等均要消耗高氯酸滴定溶液，使滴定结果偏高，亦注意排除。

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　　四、含量测定结果的计算

　　标示量百分含量= m供试样品中药物量;平均片重;W片粉称样量

　　第二节 注射剂的分析

　　一、注射剂的检查项目

　　1.装量检查

　　检查方法 2.0ml或以下者，取供试品5支;2~10.0ml，3支;10.0以上者，2支。干燥注射器抽尽，注入标化量具内，不得少于其标示量。

　　2.无菌粉末的装量差异检查

　　方法：5支，除去标签、铝盖、容器外壁用乙醇洗净、干燥，开启时注意避免玻璃等异物落入，分别迅速称定，倾出内容物，容器可用水、乙醇洗净，在适宜条件下干燥，再分别称定。求出每1瓶(支)的装量与平均装量。比较，应符合表的规定。

　　平均装量 装量差异限度

　　<0.05g ±15%

　　0.05~0.15g ±10%

　　0.15~0.50g ±7%

　　>0.50g ±5%

　　3.澄明度检查

　　检查注射剂中是否有不溶性异物，按照“注射液澄明度检查细则和判断标准进行。

　　澄明度检查分自检和抽检。自检在工厂生产过程中进行，应逐支进行，挑出不合格品。抽检是药检部门对产品检查，抽检不合格率不得超过5%，贮存期不合格率不得超过7.5%。

　　4.无菌检查

　　按无菌检查法进行检查，应符合规定。有直接接种法和薄膜过滤法两种。

　　5.热原或细菌内毒素

　　采用家兔法检查热原。采用鲎试剂法检查内毒素。两项检查均为控制引起体温升高的杂质，选其中一种即可。

　　6.不溶性微粒

　　装量在100ml以上的静脉滴注用注射液需检查不溶性微粒。有显微计数法和光阻法两种。

　　二、附加剂对测定的干扰及排除

　　1.抗氧剂：常用的抗氧剂有：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠及维生素C等，有干扰时，采用下列排除方法。

　　(1)加入掩蔽剂 常用丙酮和甲醛

　　加丙酮法：亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作为抗氧剂时，采碘量法、铈量法或亚硝酸钠滴定法测定注射液中的主药时，产生干扰，使结果偏高。如药典碘量法测定维生素C的含量，加入丙酮作为掩蔽剂反应。

　　加甲醛法：焦亚硫酸钠作抗氧剂时，采用直接氧化还原滴定法时要排除干扰。安乃近注射液加入焦硫酸钠，用碘量法测定含量时，加入甲醛溶液以掩蔽。但选用甲醛应注意还原性，若采用的滴定液为较强的氧化剂，就不用甲醛作掩蔽剂。

　　(2)加酸分解法：因亚硫酸钠、亚硫酸氢钠及焦亚硫酸钠均可被强酸分解，产生二氧化硫气体，经加热可全部逸出。例如：磺胺嘧啶注射液的含量测定采用亚硝酸钠滴定法，其中添加了亚硫酸氢钠抗氧剂，消耗亚硝酸钠滴定溶液，若滴定前加入一定量的盐酸(这也是亚硝酸钠滴定法所要求的条件)，使亚硫酸氢钠分解，排除干扰。

　　(3)加入弱氧化剂氧化法：加入一种弱的氧化剂将亚硫酸盐和亚硫酸氢盐氧化，而不能氧化被测的药物。常用弱氧化剂为过氧化氢和硝酸。

　　(4)利用主药和抗氧剂紫外吸收光谱的差异：盐酸氯丙嗪的紫外吸收光谱显示两个最大吸收峰，即在254nm和306nm波长处，而维生素C的紫外吸收光谱只显示一个在243nm波长处的最大吸收峰，故药典测定盐酸氯丙嗪注射液时采用紫外分光光度法，在306nm波长处测定吸收度后，以吸收系数(E1%1cm)为115计算其含量。此时维生素C因在306nm波长处无吸收，不干扰测定。

　　2.溶剂油：脂溶性药物必须配成油溶液，注射用的植物油，我国多采用麻油、茶油或核桃油，对主要测定会产生干扰，处理方法有：

　　(1)有机溶剂稀释法：含量高，取样少，可用有机溶剂稀释;

　　(2)空白对照：空白油对照校正测定结果。

　　(3)柱色谱法：分离溶剂油后测定

　　三、含量测定结果计算

　　标示量百分含量=

　　m供试样品中药物量;V样品取用量

　　第三节 胶囊剂、颗粒剂、软膏剂的分析

　　一、胶囊剂

　　1.有关规定

　　(1)整洁，不得粘结变形或破裂现象，无臭

　　(2)密封贮存，存放温度不高于30℃，防止发霉、变质，符合微生物限度检查要求

　　2.装量差异

　　取20粒，分别精密称定胶囊重量，倾出内容物，再分别精密称定囊壳重量。求出每粒内容物装量与平均装量

　　平均装量 装量差异限度

　　0.3g以下 ±10%

　　0.3或0.3g以上 ±7.5%

　　3.崩解时限 与片剂相同

　　二、颗粒剂

　　1.有关规定

　　(1)干燥、粒径均一，色泽一致，无吸潮、软化、结块

　　(2)密封贮存，在干燥处保存，防止受潮变质，符合微生物限度检查要求

　　2.粒度检查 不能通过一号筛与通过五号筛总和不得超过15%

　　3.干燥失重 减失重量不得超过2.0%

　　4.溶化性 取10g加热水200ml搅拌5分钟，全部溶化或轻微浑浊

　　5.装量差异 单剂量包装需检查装量差异

　　平均装量 装量差异限度

　　1.0或1.0g以下 ±10%

　　1.0g以上至1.50g ±8%

　　1.50g以上至6.0g ±7%

　　6.0g以上 ±5%

　　6.装量 多剂量包装需检查装量，照“最低装量检查法”

　　三、软膏剂

　　1.粒度 混悬型软膏剂检查此项目。不得检出大于180μm的粒子。

　　2.装量

　　3.微生物限度

　　4.灭菌 用于大面积烧伤及严重损伤皮肤时，照无菌检查法检查。

　　第四节 复方制剂的分析

　　复方制剂分析的特点：

　　复方制剂指含有两个或两个以上有效成分的制剂。

　　分析方法

　　1.未经分析直接测定：有专属性的测定方法，对测定对象专属，干扰物不影响。

　　2.经分离后测定：利用物理和化学性质的差异，经分离后可采用原料药物分析的方法，但有时考虑到含量少，浓度低，应另选灵敏、专属的其他测定方法。

　　一、复方对乙酰氨基酚 含有对乙酰氨基酚、阿司匹林、咖啡因3种有效成分。

　　(1)对乙酰氨基酚：加稀盐酸加热回流，使乙酰氨基水解游离出芳伯氨基，再用亚硝酸钠滴定法滴定。阿司匹林、咖啡因不干扰测定

　　(2)阿司匹林：具有羧基，采用中和滴定法测定含量，对乙酰氨基酚、咖啡因不干扰测定。但在制备制剂中往往加入枸橼酸或酒石酸作为稳定剂，要消耗碱，使测定结果偏高，排除方法，氯仿提取后滴定。

　　(3)咖啡因：生物碱类药物，但碱性很弱，pKb14，一般生物碱的方法均不适用，根据咖啡因在酸性条件下，与碘定量生成沉淀。设计剩余碘量法，注意碘液的挥发。

　　二、复方碘口服液

　　含碘和碘化钾。用碘量法测定碘的含量;再用银量法测定碘离子总量，碘化钾含量通过计算求得。

　　三、复方炔诺酮片

　　复方炔诺酮片剂处方中炔诺酮的量是炔雌醇的17倍，因此，进行分析时除理化性质不同外，还应注意含量的差异。

　　HPLC法可同时测定两种成分的含量，药典方法如下：

　　色谱条件和系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;甲醇-水(60：40)为流动相;检测波长为280nm。理论塔板数按炔诺酮峰计算应不低于6000。炔诺酮峰与内标峰的分离度应符合要求。

　　按内标法计算公式分别计算，即得复方制剂中两成分的各自含量。

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