2017中级主管药师《相关专业知识》第八单元考点(含练习题)

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　　药物溶液的形成理论

　　第一节 药用溶剂的种类与性质(熟练掌握)(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第八单元考点药物溶液的形成理论)

　　1药用溶剂的种类

　　(1)水：最常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。

　　(2)非水溶剂：

　　①醇与多元醇类：乙醇、甘油、聚乙二醇等。能与水混溶。

　　②醚类：二乙二醇二甲基醚等，能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。

　　③酰胺类：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，能与水和乙醇混溶。

　　④酯类：三醋酸甘油酯、乳酸乙酯等

　　⑤植物油类：花生油、玉米油、红花油等

　　⑥亚砜类：二甲基甲砜，能与水和乙醇混溶。

　　2药用溶剂的性质

　　溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。

　　(一)介电常数 (dielectric constant)

　　溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。

　　介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得：

　　ε = C/C0

　　C0—电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数接近于1。

　　介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。

　　(二)溶解度参数

　　溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。

　　δi=(ΔEi / Vi)d1/2δi =[(ΔHv-RT)/ Vi]dd;ΔEi= ΔHv-RT; 1/2

　　ΔEi是分子间的内聚能;Vi是物质在液态时的摩尔体积;δ是溶解度参数。 ΔHv是摩尔气化热;R是摩尔气体常数;T是热力学温度。

　　两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。

　　δi值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。dδi平均值(21.07±0.82与正辛醇的d由于整个生物膜的

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　　第二节 药物溶解度与溶出速度(熟练掌握)(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第八单元考点药物溶液的形成理论)

　　一、 药物溶解度

　　(一) 药物溶解度的表示方法

　　溶解度(solubility)系指在一定温度(气体在一定压力)下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。

　　有两种表示方法：

　　1. 溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示;

　　2. 溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。

　　《中国药典》对药品的近似溶解度用以下名词表示：

　　极易溶解：系指 1g ( ml )溶质能在不到 1ml 溶剂中溶解。

　　易溶：系指 1g ( ml )溶质能在 1 ～ 10ml 溶剂中溶解。

　　溶解：系指 1g ( ml )溶质能在 10 ～ 30ml 溶剂中溶解。

　　略溶：系指 1g ( ml )溶质能在 30 ～ 100ml 溶剂中溶解。

　　微溶：系指 1g ( ml )溶质能在 100 ～ 1000ml 溶剂中溶解。

　　极微溶解：系指 1g ( ml )溶质能在 1000 ～ 10000ml 溶剂中溶解。

　　几乎不溶或不溶：系指 1g ( ml )溶质在 10000ml 溶剂中不能完全溶解。药物的溶解过程，实为溶解扩散过程;一旦扩散达平衡，溶解就无法进行。

　　(二) 影响药物溶解度的因素

　　1.药物溶解度与分子结构 相似相溶

　　药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。根据“相似相溶”，药物的极性大小对溶解度有很大的影响，而药物的结构则决定着药物极性的大小。

　　氢键对药物的溶解度影响较大

　　药物分子与溶剂(极性)分子的氢键→溶解度↑

　　药物分子形成分子内氢键→极性溶剂中的溶解度↓，非极性溶剂中的溶解度↑

　　有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。

　　难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。

　　2. 溶剂化作用和水合作用

　　药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。

　　药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。

　　3. 多晶型的影响

　　晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。

　　无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。

　　在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物<无水物<有机化物的顺序排列。

　　4. 粒子大小的影响

　　对于可溶性药物， 粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.1~100nm时溶解度随粒径减少而增加。

　　用Ostwald-Freundlich 方程描述难溶性药物与粒子大小的定量关系。

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　　5. 温度的影响

　　温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热△Hs>0，还是放热△Hs<0。当△Hs>0时，溶解度随温度升高而升高;如果△Hs<0时，溶解度随温度升高而降低。

　　药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为： lnS2/S1= △Hs/R(1/T1-1/T2)

　　式中： S1 、S2—分别在温度T1和T2下的溶解度; △Hs—溶解焓，J/mol;R—摩尔气体常数。

　　6. pH值与同离子效应

　　(1) pH值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大。

　　弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) pHm：弱酸沉淀析出的pH

　　弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0) pHm：弱酸溶解时的最高pH

　　(2)同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第八单元考点药物溶液的形成理论)，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。

　　一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。

　　(三) 增加药物溶解度的方法

　　1制成盐类

　　一些难溶性的弱酸或弱碱药物，其极性小，在水中溶解度很小或不溶。若加入适当的碱或酸，将它们制成盐类，使之成为离子型极性化合物，从而增加其溶解度。

　　含羧基、磺酰胺基、亚胺基等酸性基团的药物，常可用氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺、二乙醇胺等碱作用生成溶解度较大的盐。

　　天然及合成的有机碱，一般用盐酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、枸橼酸、水杨酸、马来酸、酒石酸等制成盐类。

　　通过制成盐类来增加溶解度，还要考虑成盐后溶液的 pH 、溶解性、毒性、刺激性、稳定性、吸潮性等因素。如：新生霉素单钠盐的溶解度是新生霉素的 300 倍，但其溶液不稳定而不能用。

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　　2加入增溶剂：增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。

　　对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。

　　常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。

　　每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。

　　增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：

　　①可防止药物被氧化(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第八单元考点药物溶液的形成理论)，药物由于嵌入到胶束中与空气隔绝而受到了保护;

　　②防止药物的水解，可能是因为胶束上的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的 H+或OH-接近药物的缘故。

　　影响增溶的因素：

　　① 增溶剂的种类：

　　种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多 ;

　　对极性或非极性溶质，非离子型增剂剂的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极性药物，结果则相反。

　　② 药物的性质

　　增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。

　　③ 加入顺序

　　一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。

　　④增溶剂的量：

　　若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。

　　3加入助溶剂：助溶(hydrotropy) 系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂(主要是水)中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。

　　助溶剂可溶于水，多为低分子化合物(不是表面活性剂)，可与药物形成络合物。

　　助溶剂常分为两大类：

　　ⅰ 某些有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠、水杨酸钠、 对氨基苯甲酸钠等。

　　ⅱ 酰胺类化合物 如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。

　　4应用混合溶剂

　　混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。

　　药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。

　　药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也有高于相加平均值。

　　在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)。

　　潜溶剂提高药物溶解度的原因：

　　(1)两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药物溶解。

　　(2)潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。

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　　二、药物的溶出速度(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第八单元考点药物溶液的形成理论)

　　(一)药物溶出速度的表示方法

　　药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。

　　溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。

　　溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：

　　dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = D/VhS(Cs-C) 当Cs 》C时 (C<0.1Cs )，此时的溶出条件称为漏槽条件(sink condition)，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。

　　dC/dt = D/VhS(Cs-C) →dC/dt = KSCs (S不变)→ dC/dt=κ

　　κ 为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶解进入溶液主体的量。固体药物的κ小于1时，应考虑溶出对药物吸收的影响。

　　(二)影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法

　　可根据Noyes-Whitney方程分析

　　1. 固体的表面积

　　同一重量的固体药物，其粒径小，表面积大，溶出速度快;对同样大小表面积的固体药物，孔隙率高，溶出速度大;对于颗粒状或粉末状的固体药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂改善。

　　2. 温度：高，速度快

　　3. 溶出介质的体积

　　溶出介质的体积小，溶液中药物的浓度( C )高，溶出速度慢;体积大，则 C 小，则溶出快。

　　4. 扩散系数

　　溶质在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快。在温度一定条件下， D 的大小受溶出介质的粘度和扩散分子大小的影响。

　　5. 扩散层厚度

　　扩散层的厚度越大，溶出速度越慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关。搅拌程度取决于搅拌或振摇的速度，搅拌器的形状、大小、位置，溶出介质的体积，容器的形状、大小及溶出介质的粘度。

　　片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。

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　　第三节 药物溶液的性质与测定方法(环球网校医学考试网提供2017中级主管药师《相关专业知识》第八单元考点药物溶液的形成理论)

　　一、药物溶液的渗透压(熟练掌握)

　　(一) 渗透压

　　半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压(osmotic pressure)，此时两侧的浓度相等。

　　渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。

　　渗透压的单位以渗量Osm表示，即渗透摩尔浓度。 1Osm是6.022×1023个粒子在1L水中存在的浓度。通常用毫渗摩尔为单位。

　　(二) 渗透压的测定方法

　　用冰点降低法可间接求得渗透压。

　　渗透压比率：供试品与0.9% NaCl(g/ml)溶液渗透压比率。

　　渗透压比=OT/OS

　　式中：OT—测得药物溶液的渗透摩尔浓度;

　　OS—测得标准液0.9% NaCl溶液的渗摩尔浓度。

　　渗透压比等于1为等渗溶液，大于1时为高渗溶液，小于1时低渗溶液。

　　二、药物溶液pH与pKa值测定(掌握)

　　(一)药物溶液的pH值

　　1.生物体内的不同部位的pH值

　　血清和泪液的pH值约为7.4，胰液的pH值约为7.5~8.0，胃液的pH值约为0.9~1.2，胆汁的pH值约为5.4~6.9，血浆的pH为7.4;

　　一般血液的pH值低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高pH值的液体输入体内。

　　2.药物溶液的pH值

　　药物溶液的pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。

　　注射液的pH值应在4~9范围内，否则将引起疼痛和组织坏死;滴眼液的pH值应为6~8。

　　采用的pH值应考虑pH值对药物稳定性与药物溶解性的影响。

　　3. 药物溶液pH值的测定

　　一般采用pH计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。

　　(二)药物的解离常数

　　1.解离常数

　　pKa值是表示药物酸碱性的重要指示， pKa值越大，碱性越强;

　　解离常数的测定常采用电导法、电位法、分光光度法、溶解法等。

　　药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。

　　药物的酸碱度按pKa值可分为四级：

　　pKa 酸性强度 碱性强度

　　<2 强酸 极弱碱

　　2~7 中强酸 弱碱

　　7~12 弱酸 中强碱

　　>12 极弱酸 强碱

　　三、药物溶液的表面张力(了解)

　　药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。

　　测定方法：

　　最大气泡法、 吊片法、 滴重法

　　四、药物溶液的粘度(掌握)

　　药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备及临床应用密切相关，对药物制剂的流动性、在给药部位的滞留时间和稳定性有影响。

　　粘度有动力粘度、运动粘度和特性粘度等。

　　用粘度计(毛细管式和旋转式)测定粘度。

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